Cientistas do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), nos Estados Unidos, identificaram uma potencial estratégia para tratar a síndrome do X frágil, distúrbio que é a principal causa hereditária de deficiência cognitiva e autismo. Em um estudo com ratos, os pesquisadores mostraram que inibir uma enzima chamada GSK3 alfa reverte muitas das características comportamentais e celulares da condição.

A síndrome do X frágil afeta cerca de um a cada 2500 a 4 mil meninos e uma a cada 7 mil a 8 mil meninas. Ela tem origem em uma mutação genética da proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein, em inglês). Essa molécula, por sua vez, é essencial para o desenvolvimento das conexões entre as células nervosas e a maturação das sinapses no nosso cérebro. Isso pode levar a deficiências intelectuais, e os sintomas incluem epilepsia, déficit de atenção e hiperatividade, hipersensibilidade ao ruído e à luz e comportamentos associados ao autismo.

A equipe do MIT estuda a síndrome há cerca de duas décadas e eles já haviam identificado que a síntese proteica nas sinapses é estimulada por um receptor de neurotransmissor chamado receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) — e é a FMRP que normalmente regula essa síntese proteica. Logo, quando essa proteína é alterada ou não existe, esse processo se torna hiperativo, o que pode explicar muitos dos sintomas variados observados em quem tem a síndrome do X frágil

Em estudos realizados com roedores, os cientistas observaram que compostos que inibem o receptor mGluR5 poderiam reverter a maioria dos sintomas. Contudo, nenhuma das substâncias testadas para isso tinha funcionado — até agora. De acordo com os especialistas, alguns estudos sugeriram que a enzima GSK3 (existente nas versões alfa e beta) também era hiperativa em roedores com a síndrome do X frágil, mas essa atividade poderia ser reduzida usando lítio. Só que tem um problema: a dosagem necessária da substância causa efeitos colaterais sérios.

Então, empresas farmacêuticas desenvolveram outros medicamentos de moléculas que inibem a GSK3. Contudo, essas desencadearam o acúmulo de uma proteína chamada beta-catenina, que pode levar à proliferação de células cancerígenas.

“Foram publicados estudos mostrando que, se você eliminar seletivamente a [GSK3] alfa ou a beta, não há o acúmulo de beta-catenina”, disse Florence Wagner, uma das pesquisadoras, em declaração à imprensa. “Os inibidores da GSK3 já haviam sido testados em modelos de X frágil antes, mas nunca foram a lugar algum por causa do problema de toxicidade.”

O estudo do MIT

Levando tudo isso em consideração, a equipe do MIT realizou uma triagem de mais de 400 mil compostos de drogas e identificou algumas substâncias capazes de inibir ambas as formas de GSK3. Ao alterar levemente suas estruturas, os cientistas criaram versões que podiam segmentar seletivamente as formas alfa ou beta.

No laboratório, os especialistas testaram os inibidores seletivos em camundongos geneticamente modificados que não possuem a proteína FMRP e descobriram que o inibidor específico da GSK3 alfa elimina as convulsões induzidas por sons altos, um dos sintomas comuns do X frágil. Além disso, os pesquisadores descobriram que a substância reverteu vários outros, como a superprodução de proteínas, a plasticidade sináptica alterada, o comprometimento de alguns tipos de aprendizado e memória, além da hiperexcitabilidade de alguns neurônios.

Segundo os cientistas, os testes iniciais em camundongos sugerem que os inibidores da GSK3 alfa não apresentam algumas das complicações que podem ter causado os problemas observados durante os ensaios clínicos com inibidores do mGluR5. “Não sabemos se os ensaios com mGluR falharam devido à resistência ao tratamento, mas é uma hipótese viável”, afirmou Mark Bear, coautor do estudo. “O que sabemos é que com o inibidor alfa GSK3, não vemos isso em camundongos, na medida em que analisamos.”

A pesquisa foi publicada nesta quarta-feira (20) no Science Translational Medicine e seus autores pretendem iniciar testes em humanos assim que possível. “É realmente incrível que, se você puder corrigir a síntese proteica em excesso com um composto de drogas, uma dúzia de outros fenótipos serão corrigidos”, disse Bear.

Fonte: Revista Galileu.

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